Škola mikrobiómu - Histamínová intolerancia
Histamínová intolerancia (HIT) je pomerne moderná diagnóza, ktorá je často sprevádzaná pochybnou a nesprávnou diagnostikou. Tento článok je písaný pre lepší prehľad a ucelený obraz o tejto diagnóze. V úvode sú zosumarizované poznatky o biogénnych amínoch, o biochemizme histamínu a jeho odbúravaní v tele a následne je zosumarizované ochorenie HIT z hľadiska príčiny vzniku tohto ochorenia, diagnózy a liečby.
1 Biogénne amíny
Biogénne amíny (BA) sú nizkomolekulové látky, ktoré vznikajú dekarboxyláciou voľných aminokyselín. Hlavný aktér (biokatalyzátor) reakcie vzniku BA je enzým dekarboxyláza, ktorá sa bežne vyskytuje u rôznych druhov baktérií (ako G+ tak aj G- baktérie). BA však môžu vznikať aj prostredníctvom redukčnej aminácie a transaminácie aldehydov a ketónov alebo vznikajú v dôsledku aktivity telesného tkaniva. Vo všeobecnosti majú nezastupiteľnú pozíciu v bunkovej metabolickej aktivite či už v mikroorganizmoch, rastlinách, zvieratách či u ľudí, u ktorých majú BA známe mnohé dôležité fyziologické funkcie. Medzi mnohé patrí podieľanie sa na syntéze proteínov, hormónov a nukleových kyselín, podpora normálneho bunkového rastu a proliferácie, udržiavanie správneho krvného tlaku a telesnej teploty, vplyv na membránovú stabilitu a väčšina BA pôsobí aj ako neurotransmitery, t.j. prenášače nervového vzruchu [1,2].
Ich prítomnosť je teda v ľudskom tele veľmi dôležitá avšak ich koncentrácia v tele presahujúca bezpečnú hranicu spôsobuje veľa problémov spojených s bolesťami hlavy, studeným potom, gastrointestinálnymi problémami, pseudoalergickými reakciami a mnoho ďalších. Spôsobom, akým sa dostávajú biogénne amíny do organizmu a zvyšujú tak koncentráciu BA nad bezpečnú hranicu je primárne konzumácia potravín s vysokým obsahom BA, čo sú najmä potraviny s vysokým obsahom proteínov (mäso a mäsové výrobky, ryby) a potraviny, ktoré sú podrobené fermentačnému procesu (víno, pivo, sójová omáčka) alebo dlho-zrejúce potraviny (syr). Rovnako však aj ovocie, zelenia, čokoláda, vajcia či mliečne výrobky obsahujú BA. Zvýšený obsah BA je tiež v potravinách s nízkou hygienickou kvalitou kde sa BA považujú za ukazovateľ mikrobiálnej aktivity, keďže ako už bolo spomínané, ich syntéza je priamo spojená s prítomnosťou mikroorganizmov (a dekarboxyláz, ktoré produkujú) [1,2]. Keďže syntéza biogénnych amínov je priamo spojená s prítomnosťou mikroorganizmov, ďalším možným dôvodom ich zvýšenej koncentrácie v organizme je nesprávne zloženie črevnej mikrobioty a prevaha mikroorganizmov, ktoré majú tendenciu BA produkovať vo vyššom množstve, resp. nevyvážený stav črevnej mikrobioty a produkcia bakteriálnych metabolitov, ktoré môžu nepriaznivo ovplyvňovať zdravie človeka.
1. 1 Histamín
Histamín je biogénny amín, ktorý je syntetizovaný enzymatickou reakciou – dekarboxyláciou z prekurzoru histamínu – histidínu. Táto reakcia bola prvýkrát popísaná Windausom a Vogtom v roku 1907 a zahŕňa enzým L-histidíndekarboxylázu, ktorý vyžaduje ako kofaktor vitamín B6 (pyridoxalfosfát). Fyziologické a patofyziologické efekty histamínu boli prvýkrát opísané v roku 1910 Dalom a Laidlawom, ktorí sú považovaní za priekopníkov vo výskume histamínu. V roku 1932 bol histamín identifikovaný ako sprostredkovateľ anafylaktických reakcií [3,4].
Dnes je už známych mnoho účinkov histamínu v ľudskom tele. Histamín je syntetizovaný bazofilmi, mastocytmi, krvnými doštičkami, histaminergickými neurónmi a enterochromafínovými bunkami gastrointestinálneho traktu, kde sa histamín intracelulárne ukladá do vezikúl a je uvoľňovaný pri stimulácii. Okrem toho, schopnosť syntetizovať histamín de novo majú aj ďalšie typy buniek ako sú neutrofily a lymfocyty. V týchto prípadoch hovoríme o endogénnom histamíne. Vo všeobecnosti sa histamín podieľa na rôznych imunologických a fyziologických mechanizmoch prostredníctvom väzby histamínu na svoje štyri receptory (H1, H2, H3 a H4) nachádzajúce sa v cieľových bunkách v rôznych tkanivách. Medzi spomínané sprostredkované imunologické a fyziologické mechanizmy patrí stimulácia sekrécie žalúdočnej kyseliny, zápal, kontrakcia buniek hladkého svalstva, vazodilatácia, zvýšená vaskulárna permeabilita a sekrécia hlienu, tachykardia, zmeny v krvnom tlaku, arytmia, produkcia cytokínov a rôzne ďalšie. Okrem toho je histamín známy pre veľa iných funkcií v neurotransmisii, imunomodulácii, krvotvorbe, hojení rán, dennom-nočnom rytme, regulácii histamín- a polyamín-indukovanej bunkovej proliferácie a angiogenéze v nádorových modeloch a intestinálnej ischémii. Táto rôznorodosť a veľké spektrum nešpecifických gastrointestinálnych a extraintestinálnych symptómov je v dôsledku širokej distribúcie štyroch histamínových receptorov v rôznych orgánoch a tkanivách v organizme [4–6].
1.1.1 Odbúravanie histamínu v tele
Na odbúranie histamínu slúžia v organizme dve hlavné metabolické dráhy zahŕňajúce buď enzým diamínoxidázu (DAO) alebo histamín-N-metyltransferázu (HNMT). Tieto dva enzýmy sú od seba funkčne aj štruktúrne odlišné a podieľajú sa na degradácii histamínu rôznym spôsobom (Obr.1).
DAO katalyzuje reakciu oxidatívnej deaminácie primárnej amino skupiny na molekule histamínu. Je to sekrečný proteín, ktorý je ukladaný v plazmatickej membráne vo vezikulárnych štruktúrach v epitelových bunkách a pri určitom stimule sa vylučuje do obehu a je zodpovedný za degradáciu extracelulárneho histamínu. U živočíchov dochádza ku expresii DAO len v určitých tkanivách ako je tenké črevo, vzostupný tračník, placenta a obličky. V čreve sa DAO aktivita zvyšuje smerom z dvanástnika do bedrovníka a je lokalizovaná najmä v črevných klkoch [4,5].
Naopak, HNMT je exprimovaný v takmer všetkých tkanivách v obličkách, pečeni, slezine, hrubom čreve, prostate, vaječníkoch, v bunkách mozgovej miechy, trachei a respiračnom trakte. HNMT katalyzuje metyláciu sekundárnej amino skupiny na histamínovom imidazole a na rozdiel od DAO ide o cytosolický enzým, ktorý je zodpovedný za metabolizmus intracelulárneho histamínu. Tieto dva enzýmy sa odlišujú aj substrátovou špecificitou. HNMT je vysoko selektívny na histamín zatiaľ čo DAO môže metabolizovať aj ostatné biogénne amíny ako putrescín, kadaverín hoci má najvyššiu preferenciu voči histamínu. Tento fakt bude spomenutý ešte v neskoršej kapitole, v ktorej bude opisovaná anti-histamínová diéta [4,5].
Obr.1: Hlavné metabolické dráhy histamínu. V ľudskom organizme môže byť metabolizmus histamínu dvojaký:
1. dusík v imidazolovom cykle je metylovaný pomocou HNMT za vzniku N-metylhistamínu, ktorý je následne oxidovaný MAO-B alebo DAO na metylimidazol acetaldehyd a pôsobením ALDH, ALO alebo XO dochádza k jeho oxidácii na kyselinu metylimidazoloctovú.
2. Pôsobením DAO vzniká imidazol-4-acetaldehyd, ktorý je následne pôsobením ALDH, XO alebo ALO oxidovaný na kyselinu imidazoloctovú, ktorá sa viaže prostredníctvom FRT na ribózu. DAO: diaminooxidáza; ALDH: aldehyddehydrogenáza; XO: xantínoxidáza; ALO: aldehydoxidáza; FRT: fosforibozyltransferáza; HNMT: histamín-N-metyltransferáza; MAO-B: monoamíndiaminooxidáza typu B.
V závislosti od lokalizácie poznáme endogénny a exogénny histamín pričom v prípade HIT je práve ten exogénny histamín predmetom záujmu a aj preto bude v tejto práci najviac diskutovaný. Exogénny histamín prijímame potravou a vstupnou bránou pre tento histamín je črevný epitel a preto, hoci aj HNMT je prítomný v gastrointestinálnom trakte, viac exprimovaný DAO hrá hlavnú úlohu v ochrane tela voči exogénnemu histamínu, ktorý pochádza buď z prijatej potravy alebo je produkovaný črevnou mikrobiotou. Na potvrdenie tohto efektu bolo uskutočňovaných mnoho štúdii, kedy výskumné tímy selektívne inhibovali DAO a následne zvieracím experimentálnym modelom podávali dávky histamínu a sledovali tento vplyv. HNMT sa tiež v malej miere podieľa na degradovaní exogénneho histamínu, avšak ukazuje sa byť viac efektívny pri degradácii intravenózneho a intradermálneho histamínu [5].
2 Histamínová intolerancia
Histamínová intolerancia býva tiež označovaná ako „enterálna histaminóza“. Toto ochorenie je spôsobené deficienciou gastrointestinálneho enzýmu DAO a teda neschopnosťou metabolizovať histamín pričom nedostatočná aktivita DAO je spôsobená buď v dôsledku vrodenej poruchy (polymorfizmy - SNPs v géne kódujúci DAO), inhibície tohto enzýmu špecifickými látkami a liečivami alebo v dôsledku rôznych gastrointestinálnych ochorení ako sú nešpecifické črevné zápaly, dysmikróbie, atď [7,8]. Pri polymorfizme je dôležité poznamenať, že rôzne variácie v géne kódujúcom DAO súvisia s hladinami DAO avšak nie dostatočne na to, aby vyvolali asociovaný chorobný stav HIT. Na to je potrebné spolupôsobenie viacerých environmentálnych faktorov ako je modifikácia v alternatívnej N-metyltransferázovej dráhe, vezikulárnom transporte oboch enzýmov a amínov alebo v schopnosti absorpcie histamínu enterocytmi [9]. Pri HIT ide vždy o nežiaducu reakciu na potraviny bez imunologického základu, čím sa líši toto ochorenie od klasickej potravinovej alergie. Podľa svetovej organizácie World Allergy Organization by mala byť potravinová intolerancia, a teda nežiaduca reakcia na potraviny bez imunologického základu, označovaná ako nealergická precitlivenosť na potraviny, aby sa tým jednoznačne odlíšila od potravinovej alergie, ktorá býva vždy vyvolaná špecifickým imunitným mechanizmom. Histamínová intolerancia je teda porucha, ktorá vzniká v dôsledku zníženej schopnosti degradácie histamínu v čreve kvôli zhoršenej aktivite DAO, čo vedie k hromadeniu histamínu v plazme a výskytu nepriaznivých účinkov [7].
Hoci prvé vedecké zmienky o histamínovej intolerancii pochádzajú spred viac ako 20 rokov, až v poslednom desaťročí rastie významný záujem výskumníkov o túto problematiku, čo odráža aj nasledujúci graf, ktorý bol vytvorený na základe výsledkov vyhľadávania v bibliografickej databáze MEDLINE (PubMed, Obr.2).
Obr.2: Počet vedeckých publikácii obsahujúcich kľúčové slovo histamínová intolerancia (vyhľadávanie uskutočnené v Máji 2021).
Prejavy histamínovej intolerancie sú rôzne práve kvôli spomínanej širokej distribúcii štyroch histamínových receptorov v rozličných orgánoch a tkanivách v tele (Obr.3). V práci výskumného tímu Schnedl a kol. sledovali symptómy u 133 pacientov, ktorí trpeli žalúdočnými ťažkosťami a u ktorých boli dostupnými metódami vylúčené ochorenia, ktoré by sa mohli prejavovať podobnými príznakmi ako HIT, konkrétne laktózová intolerancia, fruktózová malabsorbcia, infekcia H. pylori a celiakia. Spomedzi všetkých prejavov boli najbežnejšie gastrointestinálne prejavy ako je brušná distenzia (92%), postprandiálna plnosť, hnačka, bolesť brucha a zápcha (55-73%). Za gastrointestinálnymi prejavmi nasledovali neurologické a kardiovaskulárne prejavy ako závraty, bolesti hlavy, búšenie srdca a ďalšie (47 – 66%) a nakoniec respiračné a dermatologické symptómy, ktoré predstavovali 26 – 48% zo všetkých udaných symptómov. Až 97% pacientov udávalo po podaní vyššej dávky histamínu viac ako 3 symptómy súčasne s mediánom počtu symptómov 10, čo naznačuje vysokú koreláciu medzi dávkami histamínu a výskytom symptómov [10]. Tento vysoký počet rôznych symptómov a prejavy, ktoré nie sú striktne špecifické len pre toto ochorenie komplikujú diagnózu HIT a prispievajú k ťažkostiam pri vytváraní jednotnosti o diagnostických kritériách pre HIT.
Obr.3: Hlavné príznaky HIT a pravdepodobne zodpovedajúce histamínové receptory. Prebrané z [5].
2.1 Diagnóza HIT
Hoci v poslednom desaťročí dochádza k významnému pokroku v objasňovaní histamínovej intolerancie, diagnóza tohto ochorenia ostáva naďalej výzvou práve kvôli nešpecifickosti symptómov a nedostatku validovaných diagnostických nástrojov. Aj napriek neľahkej diagnóze, Basté a kol. vo svojej práci navrhli schematické zhrnutie diagnostického algoritmu na základe doterajších vedeckých poznatkov (Obr.4). Podľa autorov zaoberajúcich sa diagnostikou HIT je potrebné a dôležité najprv vylúčiť ostatné potenciálne príčiny príznakov spojených so zvyšovaním hladín plazmatického histamínu [5,8,11,12]. Na tento účel sa využívajú a odporúčajú kožné bodovacie testy nazývané tiež aj „kožné prick testy“, ktoré vylúčia senzibilizáciu IgE spôsobenú potravinovou alergiou. Rovnako je tiež dôležité vedieť, či pacient užíva lieky inhibujúce aktivitu DAO. Ak sú tieto podmienky negatívne a potvrdí sa výskyt minimálne dvoch typických príznakov HIT a dôjde k zlepšeniu zdravotného stavu po dodržaní antihistamínovej diéty, diagnóza HIT bude potvrdená [5].
Obr.4: Zhrnutie popísaného prístupu k diagnostike HIT. Prebrané z [5].
2.2 Prístupy k liečbe HIT
V súčasnosti je jeden z hlavných prístupov vedúcich k zmierneniu a predchádzaniu príznakov histamínovej intolerancie dodržanie diéty s nízkym obsahom histamínu. Ďalším prístupom je exogénna suplementácia DAO vhodnými výživovými doplnkami. Veľmi často dochádza ku kombinácii týchto dvoch prístupov na efektívne zmiernenie a potlačenie príznakov HIT [5].
2.2.1 Nízkohistamínová diéta
Ako už bolo spomínané, nízkohistamínová diéta je doposiaľ považovaná za hlavnú stratégiu pri preventívnej liečbe HIT. Táto diéta vylučuje rôzne druhy potravín, ktoré môžu obsahovať vysoké hladiny histamínu avšak neexistuje jednoznačné odporúčanie stravy a je potrebné, aby si citlivosť na potraviny a obsah histamínu odsledoval každý pacient individuálne so zreteľom na potraviny obsahujúce vyššie hladiny histamínu [5]. Nasledujúca tabuľka predstavuje potraviny, ktoré sú vylúčené z rôznych nízkohistamínových diét nachádzajúcich sa v literatúre (Tab.1).
Tab.1: Vylúčené potraviny v rôznych nízkohistamínových diétach nájdených v literatúre. Prebrané z [5].
|
Vylúčené potraviny z nízkohistamínových diét |
||
|
<20* |
20-60%* |
>60%* |
|
Mlieko |
Mäkkýše |
Zrejúce a polozrejúce syry |
|
Šošovica |
Vajcia |
Strúhané syry |
|
Cícer |
Fermentované sójové výrobky |
Mastné ryby |
|
Sójové bôby |
Baklažán |
Konzervované mastné ryby |
|
Huby |
Avokádo |
Sucho-fermentované mäsové |
|
|
|
výrobky |
|
|
Banán |
Špenát |
|
|
Kivi |
Paradajky |
|
|
Ananás |
Kvasená kapusta |
|
|
Slivka |
Citrusy |
|
|
Orechy |
Jahody |
|
|
Čokoláda |
Víno |
|
|
|
Pivo |
* Percento nízkohistamínových diét z literatúry, ktoré vylučujú jednotlivé potraviny.
Okrem jedál v Tab.1 si však pacienti s HIT musia dávať pozor aj na jedlá, ktoré obsahujú ďalšie biogénne amíny ako je putrescín, či kadaverín, keďže, ako už bolo spomínané, DAO enzým nie je striktne špecifický len na histamín, ale dokáže metabolizovať aj ostatné amíny (pôsobia ako kompetitívne substráty) čím sa spomaľuje metabolizmus histamínu a zvyšuje sa jeho hladina v plazme ak je prítomnosť ostatných biogénnych amínov vo významnom množstve. Takéto jedlá sú napríklad citrusy, huby, sójové bôby, banány a oriešky. Navyše, niektoré diéty vylučujú aj ostatné jedlá, ktoré neobsahujú histamín ani ostatné amíny, ktoré by vylúčenie týchto jedál odôvodnili, avšak udáva sa, že spôsobujú uvoľňovanie endogénneho histamínu, hoci zodpovedajúci mechanizmus ešte nebol doteraz objasnený. Takéto potraviny sú napríklad papája, kivi, jahody, ananás, slivky [5].
2.2.2 Exogénne doplnky DAO
Na zlepšenie odbúravania histamínu prijímaného v strave bola navrhnutá liečba, ktorá je podobná tej pri laktózovej intolerancii, a to orálna suplementácia enzýmu, v tomto prípade DAO. To by zároveň umožnilo pacientom dodržiavať menej obmedzujúcu diétu, obsahujúcu stravu aj s tolerovateľnou dávkou histamínu. Problémom však je, že v súčasnosti je publikovaných iba päť intervenčných štúdií, v ktorých sa testovala klinická účinnosť exogénnej suplementácie DAO u pacientov s príznakmi HIT. Hoci sú výsledky týchto výskumov sľubné a vo všetkých došlo či už k zmierneniu intenzity a frekvencie symptómov [13–15], nárastu aktivity plazmatickej DAO (u 61% testovaných pacientov) [15] alebo zníženiu závažnosti ochorenia chronickej spontánnej urtikárie a migrény, čo sú ochorenia spojené s HIT [16,17], sú potrebné ďalšie klinické štúdie s väčšou vzorkou pacientov a dôkladným experimentálnym dizajnom na jednoznačné potvrdenie účinnosti tejto liečby [5].
Čo sa týka samotného doplnku DAO, v roku 2017 Európska komisia povolila marketing doplnku DAO ako výživového doplnku alebo ako potraviny na špeciálne lekárske účely. Tieto európske nariadenia povoľujú DAO doplnok vo forme extraktu bielkovín z prasacích obličiek s enterickým povlakom na zabezpečenie celistvosti počas prechodu žalúdočným prostredím [5].
Prasacie obličky sú vo všeobecnosti považované za hlavný zdroj DAO enzýmu s preukázanou schopnosťou degradovať histamín a ďalšie biogénne amíny in vitro [18–22], avšak niektoré výskumné tímy preukázali vyššiu katalytickú kapacitu DAO enzýmov rastlinného pôvodu [23,24], čo môže byť z komerčného hľadiska zaujímavé pre vegetariánsku/vegánsku populáciu, ale aj pre ľudí s náboženskými obmedzeniami pri konzumácii bravčových výrobkov. Zaujímavé zdroje DAO rastlinného pôvodu sú predovšetkým vyklíčené klíčky určitých jedlých strukovín [25]. Klíčenie je fyziologický proces, pri ktorom sa dokáže enzymatická kapacita DAO zvýšiť až o 250-krát v porovnaní s nevyklíčenými semenami, pričom sa predpokladá, že zvýšená prítomnosť enzýmu DAO v klíčkoch strukovín súvisí s dôležitosťou peroxidu vodíka pri štruktúrovaní bunkovej steny, lignifikácii a mobilizácii zásob semien počas klíčenia [5,26–28].
Okrem týchto dvoch hlavných stratégií pri liečení HIT je dôležité myslieť aj na ďalšie prístupy, ktoré môžu zmierňovať príznaky HIT a ísť po príčine tohto ochorenia. Je možné experimentovať s doplnkami, ktoré sú prekurzormi endogénnej produkcie DAO ako sú vitamín B6 (vo frome P-5-P), meď a vitamín B2. Okrem toho, vitamín C môže byť nápomocný pri odbúravaní prebytočného histamínu [29]. V súvislosti s HIT je však čoraz viac kladený dôraz na črevný mikrobióm a dôležitosť jeho liečby v spojení s týmto ochorením. Preto bude nasledujúca kapitola venovaná práve tejto súvislosti.
2.3 HIT a črevný mikrobióm
Čoraz viac sa objavujú súvislosti medzi rôznymi ochoreniami a črevným mikrobiómom a predpokladá sa, že tento trend bude stále pokračovať. Nie je tomu inak ani v prípade HIT. Doposiaľ však bola publikovaná iba jedna štúdia, ktorá sledovala rozdiely v zložení črevného mikrobiómu u zdravých pacientov, pacientov trpiacich HIT a pacientov trpiacich ostatnými potravinovými intoleranciami alebo alergiami. Hoci sa tejto štúdie zúčastnilo len 64 účastníkov, výsledky sú veľmi zaujímavé.
V štúdii Schink a kol. bolo sledovaných 64 účastníkov, pričom 33 pacientov malo podozrenie na HIT. Ďalšie profilovanie a meranie aktivity DAO u týchto pacientov odhalilo 8 pacientov z 33 s HIT podľa definície. Zvyšných 25 pacientov, s normálnou aktivitou DAO, bolo považovaných za precitlivených na jedlo. Ďalej sa tejto štúdie zúčastnilo 21 pacientov s preukázanou potravinovou alergiou a 10 zdravých dobrovoľníkov bez gastrointestinálnych ťažkostí [30].
V tejto štúdii bolo zistených niekoľko skutočností a zaujímavostí v zložení mikrobiómu medzi týmito skupinami. Výskumný tím skúmal niekoľko čeľadí a ich jednotlivých predstaviteľov. V prípade čeľade Enterobacteriaceae neboli preukázané žiadne signifikantné rozdiely medzi skupinami, hoci v prípade pacientov s HIT bolo mierne zvýšenie Enterobacteriaceae o 0,17%. Keď sa však zamerali na kmeň Proteobacteria, ktorý patrí do čeľade Enterobacteriaceae, u pacientov s HIT boli pozorované rozdiely a to zvýšené zastúpenie tohto kmeňa spomedzi ostatných kmeňov patriacich do tejto čeľade v porovnaní so zdravou skupinou. Podľa niektorých štúdií, zvýšené zastúpenie Proteobacteria môže naznačovať črevnú dysbiózu a/alebo zmenenú funkciu epitelu u tejto skupiny pacientov [30–33].
Bakteriálne kmene v rámci rodiny Lactobacillus, napr. Lactobacillus casei alebo Lactobacillus delbrueckii, vykazujú aktivitu histidín dekarboxylázy, ktorá sa podieľa na tvorbe histamínu. Je však zaujímavosťou, že u žiadneho z účastníkov štúdie nebolo preukázané zvýšené množstvo baktérií rodu Lactobacillus a preto je otázny vplyv bakteriálneho histamínu ako príčinu zvýšenej expozície histamínu v čreve histamínom u jedincov netolerujúcich histamín. Na objasnenie je potrebná dôkladnejšia štúdia a podrobnejšia charakterizácia baktérií na druhovej úrovni. Dysbióza však môže podporovať zápal sliznice v čreve a keďže DAO enzým je syntetizovaný enterocytmi a uchovávaný v bunkách epitelu sliznice, narušenie týchto buniek spôsobené zápalom môže viesť k zníženej syntéze DAO. To môže ďalej viesť k zníženej degradácii exogénneho histamínu a ku zvýšenej hladine endogénneho histamínu, ktorý spôsobuje typické príznaky HIT. Výskumný tím Schinka a kol. však neštudovali súvislosti medzi dysbiózou a črevným zápalom, hoci tieto štúdie sú do budúcnosti perspektívne.
Namiesto toho, pozorovali signifikantne vyššie zastúpenie bakteriálnych rodov Roseburia u pacientov trpiacich HIT v porovnaní so zdravými kontrolami a ostatnými skupinami. Bakteriálny rod Roseburia štandardne produkuje butyrát a tomuto bakteriálnemu rodu sa pripisujú aj rôzne účinky podporujúce zdravie. Bolo dokonca zistené, že u pacientov trpiacich chronickým ochorením obličiek alebo pacientov s ulceróznou kolitídou je znížené množstvo Roseburia sp. V štúdii Schinka a kol. však pacienti s HIT vykazovali zvýšený podiel Roseburia. Tento fakt odôvodňujú tým, že baktérie rodu Roseburia produkujú v hrubom čreve mastné kyseliny s krátkym reťazcom z nestráviteľných sacharidov ako je napríklad škrob, inulín alebo xylán a teda tieto substráty podporujú ich metabolizmus a preto zvýšený podiel tohto rodu môže byť spôsobený stravou pacientov, ktorá je bohatá na sacharidy a vlákninu, ktorá môže mať prebiotické vlastnosti a podporovať rast baktérií produkujúcich butyrát [30].
Pacienti s HIT však vykazovali signifikantne nižšie hladiny bakteriálneho rodu Butyricimonas, ktorý je tiež zodpovedný za produkciu butyrátu. V tomto prípade, znížená hladina butyrátu v hrubom čreve môže viesť k narušeniu bariérovej funkcie a vzniku zápalového ochorenia čriev. Možno práve menšie množstvo týchto baktérií môže mať nepriaznivé účinky na zdravie pacientov s HIT. Hoci sú účinky butyrátu prospešné a hrajú dôležitú úlohu ako zdroj energie pre enterocyty, na druhú stranu existujú aj opačné správy v prípade nadbytku butyrátu a jeho nepriaznivých účinkov na ľudské zdravie [30].
Čeľaď Bifidobacteriaceae obsahuje mnoho bakteriálnych druhov prospešných pre ľudské zdravie a dôležitosť prítomnosti bakteriálnych druhov z tejto čeľade v hrubom čreve je dobre známa aj širšej laickej verejnosti, najmä vďaka narastajúcemu počtu reklám zameraných na rôzne potravinové výrobky obsahujúce tieto prospešné baktérie. V štúdii Schinka a kol. bol pozorovaný vzťah medzi zdravými pacientami a zvýšenou početnosťou baktérií z čeľade Bifidobacteriaceae (nazývaných bifidobaktérie). Podstata priaznivého účinku týchto baktérií spočíva v znižovaní intestinálnej hodnoty pH produkciou kyseliny octovej a mliečnej, čo obmedzuje rast patogénnych baktérií a blokuje adhéziu na črevnú sliznicu. Znížený počet bifidobaktérií bol pozorovaný pri viacerých poruchách vrátane alergií, syndrómu dráždivého čreva a zápalových ochorení čriev.
Ďalej bol v rámci štúdie Schinka a kol. sledovaný bakteriálny kmeň Verrucomicrobia, ktorého prítomnosť bola zvýšená len v prípade skupiny pacientov s precitlivenosťou na potraviny, ale naopak u pacientov s HIT bolo zastúpenie tohto bakteriálneho kmeňa veľmi nízke. V súvislosti s týmto kmeňom, u pacientov liečených širokospektrálnou antibiotickou liečbou bola popísaná jeho vysoká kolonizácia v hrubom čreve.
Výsledky práce Schinka a kol. naznačujú zmenu mikrobiálneho zloženia pri potravinových intoleranciách, najmä u pacientov s histamínovou intoleranciou. Zvýšené zastúpenie baktérií z čelade Proteobacteria, znížené zastúpenie druhov Bifidobacteriaceae/Bifidobacterium a nižšia bakteriálna rozmanitosť poukazuje na dysbiózu a narušenú črevnú bariéru u tejto skupiny pacientov. Pozitívna korelácia medzi hladinami histamínu a zonulínu v stolici naznačuje negatívny vplyv histamínu na priepustnosť čriev. Autori práce však nenašli zvýšené koncentrácie histamínu vo vzorkách stolice u pacientov s HIT ani zvýšené zastúpenie baktérií produkujúcich histamín, avšak aj napriek tomu môže dysbióza u pacientov prispievať k zápalu sliznice, čo môže viesť k zníženej syntéze DAO enzýmu a následne k zvýšeniu hladín histamínu a klinickým príznakom u citlivých pacientov. Na potvrdenie týchto predbežných zistení je do budúcnosti potrebné uskutočniť štúdie s väčším počtom účastníkov a dobre navrhnutými parametrami experimentu ako napríklad identifikácia baktérií naviazaných na sliznicu namiesto identifikácie baktérií zo stolice.
3 Záver
Hoci je histamínová intolerancia často diskutovaná téma, existuje ešte mnoho nezodpovedaných otázok v súvislosti s týmto ochorením. Ako však možno vidieť aj z grafu na Obr.2 v kap. 2, záujem o túto tému čoraz viac rastie, pretože sa objavujú nové skutočnosti a súvislosti, ktoré doposiaľ neboli objasnené a ktoré poskytujú nový pohľad na problematiku HIT. Jedným z nich je aj súvislosť zloženia črevného mikrobiómu a HIT, ktorý naberá čoraz viac na dôležitosti. Hoci je v tejto téme ešte mnoho otáznikov práve aj v dôsledku nedostatku experimentálnych štúdií zameraných na podrobnú identifikáciu črevného mikrobiómu u pacientov s HIT, čoraz viac však začína byť povedomý obrovský vplyv črevného mikrobiómu na imunologické procesy hostiteľa. V tomto prípade nehrá hlavnú úlohu len taxonomická rozmanitosť baktérií, ale aj bakteriálne metabolity, ktoré majú taktiež dôležitý vplyv na ľudské zdravie.
Autor: Ing. Mária Bláhová, Ústav biotechnológie, fakulta chemickej a potravinárskej technológie, STU v Bratislave
4 Literatúra:
1. Wójcik, W., Łukasiewicz, M. & Puppel, K. Biogenic amines: formation, action and toxicity-a review. (2020) doi:10.1002/jsfa.10928.
2. Kohajdová, Z. & Karovičová, J. Biogénne amíny − vznik, metódy stanovenia a výskyt v potravinách. 79–85 (2001).
3. Dale, H. H. & Laidlaw, P. P. The physiological action of β‐iminazolylethylamine. J. Physiol. 41, 318–344 (1910).
4. Maintz, L. & Novak, N. Histamine and histamine intolerance. Am. J. Clin. Nutr. 85, 1185–1196 (2007).
5. Comas-Basté, O., Sánchez-Pérez, S., Veciana-Nogués, M. T., Latorre-Moratalla, M. & Vidal-Carou, M. D. C. Histamine intolerance: The current state of the art. Biomolecules 10, 1–26 (2020).
6. Jutel, M., Akdis, M. & Akdis, C. A. Histamine, histamine receptors and their role in immune pathology. Clin. Exp. Allergy 39, 1786–1800 (2009).
7. Schnedl, W. J. & Enko, D. Histamine intolerance originates in the gut. Nutrients 13, 1–14 (2021).
8. Hanusková, E. & Plevková, J. Histamínová intolerancia Histamine intolerance. Cesk. Fysiol. 62, 26–33 (2013).
9. Maintz, L. et al. Association of single nucleotide polymorphisms in the diamine oxidase gene with diamine oxidase serum activities. Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol. 66, 893–902 (2011).
10. Schnedl, W. J. et al. Evaluation of symptoms and symptom combinations in histamine intolerance. Intest. Res. 17, 427–433 (2019).
11. Tuck, C. J., Biesiekierski, J. R., Schmid-Grendelmeier, P. & Pohl, D. Food Intolerances. doi:10.3390/nu11071684.
12. Comas-Basté, O., Latorre-Moratalla, M. L., Bernacchia, R., Veciana-Nogués, M. T. & Vidal-Carou, M. C. New approach for the diagnosis of histamine intolerance based on the determination of histamine and methylhistamine in urine. J. Pharm. Biomed. Anal. 145, 379–385 (2017).
13. Manzotti, G., Breda, D., Di Gioacchino, M. & Burastero, S. E. Serum diamine oxidase activity in patients with histamine intolerance. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 29, 105–111 (2016).
14. Komericki, P. et al. Histamine intolerance: Lack of reproducibility of single symptoms by oral provocation with histamine: A randomised, double-blind, placebo-controlled cross-over study. Wien. Klin. Wochenschr. 123, 15–20 (2011).
15. Schnedl, W. J. et al. Diamine oxidase supplementation improves symptoms in patients with histamine intolerance. Food Sci. Biotechnol. 28, 1779–1784 (2019).
16. Izquierdo-Casas, J. et al. Diamine oxidase (DAO) supplement reduces headache in episodic migraine patients with DAO deficiency: A randomized double-blind trial. Clin. Nutr. 38, 152–158 (2019).
17. Yacoub, M. R. et al. Diamine Oxidase Supplementation in Chronic Spontaneous Urticaria: A Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Study. Int. Arch. Allergy Immunol. 176, 268–271 (2018).
18. Comas-Basté, O., Latorre-Moratalla, M. L., Sánchez-Pérez, S., Veciana-Nogués, M. T. & Vidal-Carou, M. C. In vitro determination of diamine oxidase activity in food matrices by an enzymatic assay coupled to UHPLC-FL. Anal. Bioanal. Chem. 411, 7595–7602 (2019).
19. Kettner, L., Seitl, I. & Fischer, L. Evaluation of porcine diamine oxidase for the conversion of histamine in food-relevant amounts. J. Food Sci. 85, 843–852 (2020).
20. Mondovì, B. et al. Diamine oxidase from pig kidney. Improved purification and properties. J. Biol. Chem. 242, 1160–1167 (1967).
21. Floris, G., Fadda, M. B., Pellegrini, M., Corda, M. & Agro’, A. F. Purification of pig kidney diamine oxidase by gel-exclusion chromatography. FEBS Lett. 72, 179–181 (1976).
22. Bouvrette, P., Male, K. B., Luong, J. H. T. & Gibbs, B. F. Amperometric biosensor for diamine using diamine oxidase purified from porcine kidney. Enzyme Microb. Technol. 20, 32–38 (1997).
23. Pietrangeli, P., Federico, R., Mondovì, B. & Morpurgo, L. Substrate specificity of copper-containing plant amine oxidases. J. Inorg. Biochem. 101, 997–1004 (2007).
24. Masini, E. et al. Pea seedling histaminase as a novel therapeutic approach to anaphylactic and inflammatory disorders: A plant histaminase in allergic asthma and ischemic shock. ScientificWorldJournal. 7, 888–902 (2007).
25. Comas-Basté, O., Latorre-Moratalla, M. L., Rabell-González, J., Veciana-Nogués, M. T. & Vidal-Carou, M. C. Lyophilised legume sprouts as a functional ingredient for diamine oxidase enzyme supplementation in histamine intolerance. Lwt 125, 109201 (2020).
26. Joseph, P. & Srivastava, S. K. Photoregulation of Diamine Oxidase from Pea Seedlings. J. Plant Physiol. 146, 108–114 (1995).
27. Laurenzi, M. et al. Analysis of the distribution of copper amine oxidase in cell walls of legume seedlings. Planta 214, 37–45 (2001).
28. Tavladoraki, P., Cona, A. & Angelini, R. Copper-containing amine oxidases and FAD-dependent polyamine oxidases are key players in plant tissue differentiation and organ development. Front. Plant Sci. 7, (2016).
29. Nichols, M., Mueller D., Schuler N., Medicine with the heart. Internetový zdroj: https://medicinewithheart.com/blog/histamine-intolerance-2/. Stiahnuté dňa 4. August, 2021.
30. Schink, M. et al. Microbial patterns in patients with histamine intolerance. J. Physiol. Pharmacol. 69, 579–593 (2018).
31. Shin, N. R., Whon, T. W. & Bae, J. W. Proteobacteria: Microbial signature of dysbiosis in gut microbiota. Trends Biotechnol. 33, 496–503 (2015).
32. Carvalho, F. A. et al. Transient inability to manage proteobacteria promotes chronic gut inflammation in TLR5-deficient mice. Cell Host Microbe 12, 139–152 (2012).
33. Litvak, Y., Byndloss, M. X., Tsolis, R. M. & Bäumler, A. J. Dysbiotic Proteobacteria expansion: a microbial signature of epithelial dysfunction. Curr. Opin. Microbiol. 39, 1–6 (2017).
