COVID-19 likviduje črevný mikrobióm
Už od začiatku roka 2020 svet čelí globálnemu prepuknutiu infekčného ochorenia COVID-19, ktoré je vyvolané vírusom SARS-CoV-2 spôsobujúcim ťažký akútny respiračný syndróm. Hoci je COVID-19 primárne respiračné ochorenie, pribúdajúce množstvo dôkazov naznačuje, že gastrointestinálny trakt je taktiež zapojený do tohto ochorenia, čo zároveň objasňuje dôvody, prečo sa u mnoho ľudí okrem akútnych respiračných syndrómov objavujú aj gastrointestinálne symptómy ako nevoľnosť, vracanie, hnačka a bolesť brucha. Výskum sa preto začína orientovať aj na skúmanie súvisu týchto symptómov s ochorením COVID-19. Viacerí autori uvádzajú, že tieto príznaky môžu byť spôsobené priamou infekciou enterocytov SARS-CoV-2 pomocou „gut-lung axis“ v preklade „os črevo-pľúca“ alebo prostredníctvom imunoregulačných mechanizmov1–6.
Okrem spomínaných akútnych príznakov sa čoraz viac objavujú prípady ľudí, ktorí trpia post-covidovým syndrómom („Long Covid-19“) vyznačujúcim sa slabosťou, únavou, problémami so spánkom, problémami súvisiacimi s trávením, ako hnačka, zápcha, nevoľnosť a vracanie, bolesťami hlavy a mnohými ďalšími. Štúdium tohto fenoménu odhaľuje, že za niektoré post-covidové symptómy môže byť skutočne spoluzodpovedný pozmenený črevný mikrobióm a črevná dysbióza.
Patogenéza COVID-19
Pre pochopenie možného spojenia pľúc a čreva je potrebné najprv podrobnejšie rozobrať patogenézu ochorenia COVID-19. SARS-CoV-2 primárne infikuje respiračný systém čo môže viesť ku prejavu viacerých symptómov5. SARS-CoV-2 využíva na svoj vstup do bunky ACE2 – angiotenzín-konvertujúci enzým 2 prostredníctvom väzby, ktorá vzniká medzi spike proteínom vírusu a ACE2 ako receptorom. ACE2 receptor je súčasťou renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS), ktorý je kľúčový pri ochoreniach srdca, pľúc a obličiek a taktiež pri akútnej respiračnej tiesni (ARDS). Je exprimovaný vo viacerých orgánoch vrátane respiračného a gastrointestinálneho traktu, čím sa stáva aj gastrointestinálny trakt možným miestom pre infekciu koronavírusom. ACE2 receptor je však exprimovaný aj v ďalších orgánoch ako sú obličky (Harmer 2002, Leung 2003 – v publikácii Gut microbiota and Covid-19 – possible link and implications 1.str.), pečeň, srdce, močový mechúr a mozog5. Okrem úlohy v RAAS systéme má ACE2 aj iné dôležité funkcie. Napríklad sa zistilo, že ACE2 sa podieľa na regulácii hladín črevných antimikrobiálnych peptidov tým, že stabilizuje B0AT1. B0AT1 je transportér neutrálnych aminokyselín ako je napríklad tryptofán v tenkom čreve a zároveň reguluje hladiny črevných antimikrobiálnych peptidov čím udržuje stabilitu čriev. V štúdii Perlot a Penninger z roku 2013 sa zistilo, že myšiam s nedostatkom ACE2, resp. narušenou expresiou ACE2 chýba v tenkom čreve B0AT1, čo vo výsledku spôsobuje znížené hladiny tryptofánu. Znížená hladina tryptofánu spúšťa reťazové reakcie začínajúce zlyhaním sekrécie antimikrobiálnych peptidov čo prispieva k neschopnosti modulácie zloženia črevnémo mikrobiómu a následne možnej náchylnosti k zápalu hrubého čreva 6,7.
K narušenej expresii ACE2 pritom môže dôjsť v prípade vírusovej infekcie, imunitnej nerovnováhy a intestinálnej bakteriálnej dysbiózy a je taktiež dobre známa aj pri infekcii SARS-CoV-26. Narušenie funkcionality ACE2 v pľúcach prispieva k patofyziologickému procesu akútneho poškodenia pľúc vyvolaného vírusom a naopak v črevách dochádza, ako už bolo spomínané, k črevnému zápalu v dôsledku narušenia vzťahov medzi črevnými mikroorganizmami, regulácie homeostázy aminokyselín a vrodenej imunity5.
Vzťah a možná súvislosť medzi pľúcami a črevom
Ľudská črevná mikrobióta obsahuje približne 1014 rezidentných mikroorganizmov vrátane baktérií, archae, vírusov a húb. Z baktérií u zdravých jedincov prevažujú v črevách kmene Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria a Bacteroidetes. Úloha črevnej mikrobióty je kľúčová pretože poskytuje ochranný, trofický a metabolický účinok, ktorý prispieva k celkovému zdraviu hostiteľa. Interakcia hostiteľa s mikrobiómom je obojsmerná a veľmi komplexná. Zatiaľ čo mikrobióta získava vhodné prostredie a výživu od hostiteľa, mikrobiómy zasa pomáhajú hostiteľovi v regulácii rôznych fyziologických funkcií vrátane trávenia potravy a poskytovania ochrannej imunity voči patogénom. Zmeny v črevnom mikrobióme, ktoré vedú k črevnej dysbióze majú súvis so vznikom viacerých ochorení ako je napríklad IBS – syndróm dráždivého čreva, diabetes typu 2, depresia a kardiovaskulárne ochorenia. Rovnako už dnes existujú dôkazy, že tak ako črevná mikrobióta, tak aj pľúca sú charakteristické prítomnosťou rôznych mikroorganizmov, ktoré spoločne vytvárajú pľúcny mikrobióm3.
Je známe, že črevná mikrobióta ovplyvňuje vrodenú a adaptívnu imunitu, rovnako ako aj udržiavanie črevnej homestoázy. Tento vzťah „črevný mikrobióm-imunitný systém“ je založený na produkcii signálnych molekúl črevným mikrobiómom, ktoré „naladia“ imunitné bunky na pro a protizápalové reakcie, čím ovplyvňujú citlivosť na rôzne ochorenia. Dá sa teda povedať, že zdravý črevný mikrobióm je v zásade rozhodujúci pri udržiavaní optimálneho imunitného systému pričom nadmerne reaktívna alebo nedostatočne reaktívna imunitná odpoveď môže byť rovnako príčinou klinických komplikácií rôznych ochorení ako je zápal pľúc, ARDS a vírusové ochorenia vrátanie COVID-193.
Hoci je interakcia „črevný mikrobióm-imunitný systém“ stále oblasťou veľkého záujmu a intenzívneho výskumu, rapídne rastie literatúra zaoberajúca sa črevnou mikrobiótou a jej úlohou v niektorých pľúcnych ochoreniach naznačujúc obojsmernú komunikáciu nazývanú ako „os črevo-pľúca“. Predpokladá sa, že táto komunikačná „os“ je obojsmerná čo znamená, že endotoxíny a bakteriálne metabolity ovplyvňujú pľúca prostredníctvom krvi a naopak, pľúca a deje ktoré v nich prebiehajú ako napríklad zápal pľúc, majú vplyv na črevný mikrobióm. Tento „revolučný“ pohľad na vec ponúka zaujímavú teóriu, že SARS-CoV-2 môže mať tiež vplyv na črevný mikrobióm, ktorú potvrdzujú už aj niektoré štúdie, ktorých výsledkom sú pozorovania v zmenách zloženia črevného mikrobiómu v súvislosti s respiračnými infekciami3. Jednou z takýchto štúdií je štúdia výskumného tímu Yeoha a kol., ktorí sa zamerali na sledovanie črevného mikrobiómu u pacientov zotavených z COVID-19 pričom zaznamenali významne odlišné zloženie črevného mikrobiómu v porovnaní s kontrolnou skupinou. Títo pacienti mali črevný mikrobióm ochudobnený o črevné baktérie so známymi imunomodulačnými účinkami ako sú Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale a niektoré bifidobakteriálne kmene1. V ďalšej štúdii pod vedením Gu a kol. sa taktiež zistila zmena v črevnom mikrobióme u pacientov, ktorí prekonali COVID-19 pričom títo pacienti mali signifikantne zníženú bakteriálnu diverziu a zvýšený výskyt oportunistických patogénov ako sú Streptococcus, Rothia, Veillonia a Actinomyces8. Zložením mikrobiómu po zotavení sa z COVID-19 sa zaoberala aj ďalšia štúdia výskumného tímu Chena a kol., ktorí zistili, že diverzita mikróbiomu sa neobnovila na normálne hodnoty ani po šiestich mesiacoch9. Keďže spomínané štúdie boli realizované na relatívne malej vzorke pacientov, je potrebné tieto tvrdenia verifikovať avšak tieto prvotné náznaky nemožno prehliadať. Je dôležité však zobrať do úvahy fakt, že pacientom s COVID-19 sú často podávané aj antibiotiká, ktoré majú tiež významný vplyv na modulácii črevného mikrobiómu.
V súvislosti s momentálne vypuknutou pandémiou COVID-19 sa ukazuje, že črevná mikrobióta prispieva k priebehu a závažnosti tohto ochorenia. Poškodený črevný mikrobióm vyvoláva sled reťazových reakcií, ktoré môžu vyústiť a prispieť až ku kritickému priebehu ochorenia4. Jedným zo závažných klinických prejavov ochorenia COVID-19 je zápal pľúc a progresia smerom k vzniku syndrómu akútnej respiračnej tiesne (ARDS) a to najmä u starších pacientov a pacientov s oslabenou imunitou. V prípade ARDS a sepsy existujú početné experimentálne a klinické štúdie naznačujúce, že črevný mikrobióm hrá eminentnú úlohu v patogenéze týchto ochorení. Strata rozmanitosti črevných baktérií vedie práve k črevnej dysbióze, ktorá môže byť spojená s mnohými ochoreniami. Starší pacienti a pacienti so zníženou imunitou majú menej rozmanitý črevný mikrobióm a zároveň títo pacienti vykazujú v mnohých prípadoch závažnejšie klinické prejavy ochorenia COVID-19. V tomto smere by bolo zaujímavé sa zamerať na diverzitu črevných mikrobiómov ako prediktívneho biomarkeru závažnosti COVID-193.
Zloženie črevného mikrobiómu je teda v mnohých ohľadoch kľúčové a ako už bolo spomínané, s vyváženosťou a správnym zložením črevného mikrobiómu ide ruka v ruke aj adekvátna vrodená ako aj získaná imunitná odpoveď. Poškodenie spojenia „črevný mikrobióm-imunitný systém“ je príčinou mnohých chronických zápalových stavov ako je ulcerózna kolitída a systémová multiorgánová dysfunkcia, pričom sú tieto stavy často sprevádzané abnormálnou tvorbou cytokínov. Ku zvýšenej prozápalovej produkcii cytokínov, nazývanej aj „cytokínová búrka“, ktorá zhoršuje závažnosť SARS-CoV-2 infekcie preto môže prispievať aj narušený črevný mikrobióm4. Pod pojmom narušený črevný mikrobióm je možné si predstaviť stratu prospešných mikróbov, rast a následná prevaha potenciálne škodlivých mikróbov a v neposlednom rade redukciu mikrobiálnej rovnováhy. Takto narušený črevný mikrobióm vedie k rozpadu epitelu a vzniku zápalu. Navyše s poškodeným črevným mikrobiómom môže dôjsť aj ku narušenej permeabilite čriev čo môže viesť k prenikaniu prozápalových bakteriálnych produktov do obehového systému človeka a spôsobovať tak zápalové kaskády4.
Probiotiká a COVID-19
Probiotiká sú nepatogénne mikroorganizmy, ktoré vo veľkej miere osídľujú naše telo pričom v najväčšej miere sú zastúpené v gastrointestinálnom trakte kde majú nezastupiteľnú pozíciu. Vďaka ich interakcii s imunitnými bunkami majú probiotiká významnú úlohu v udržiavaní imunitnej homeostázy, najmä v gastrointestinálnom trakte. Medzi ďalšie funkcie patrí udržiavanie intestinálneho pH a zabraňovanie kolonizácii čreva patogénmi2. Dnes už niet pochýb, že probiotiká majú významné zastúpenie v doplnkovej výžive a ich využitie by malo byť ako preventívne tak aj terapeutické. Užívanie probiotických kmeňov ako je napríklad Bifidobacterium lactis významne zvyšuje podiel mononukleárnych leukocytov ako aj tumoricídnu aktivitu NK buniek ako bolo dokázané na skupine zdravých starších dobrovoľníkov, ktorí sa zúčastnili štúdie [3,10]. Taktiež je známe, že zloženie črevného mikrobiómu má veľký vplyv na pľúcnu imunitu3,11. Napríklad, v rámci štúdie, ktorá sa zaoberala gnotobiologickými myšami bez črevného mikrobiómu sa zistilo, že majú zhoršenú schopnosť klírensu patogénov v pľúcach3,12. Ďalšia štúdia zasa pozorovala, že myši s chrípkovou vírusovou infekciou v respiračnom trakte vykazovali zvýšené zastúpenie baktérií z čeľade Enterobacteriaceae a naopak redukované množstvo baktérií Lactobacilli a Lactococci3.
Pretože sa u pacientov s COVID-19 mení zloženie črevnej mikroflóry, je možné v boji proti infekcii SARS-CoV-2 zvážiť alternatívnu terapiu s využitím probiotík. Efektívne je tak urobiť nie len v boji, ale taktiež v prevencii alebo na zmiernenie príznakov pri „Long Covide“. Probiotiká novej generácie, ktoré sú vytvorené na mieru pre pacienta vychádzajúc z jeho reálneho zloženia črevnej mikroflóry, predstavujú jedno z veľmi sľubných riešení. Okrem užívania probiotík je možné upraviť zdravie čriev aj zvýšením denného príjmu vlákniny, ktorá priamo podporuje rast prospešných črevných mikroorganizmov, ktoré vlákninu využívajú ako východiskový substrát na produkciu mastných kyselín s krátkym reťazcom, ktoré sú pre zdravie hostiteľa veľmi prospešné.
Tento článok sumarizuje interakcie medzi črevným a pľúcnym mikrobiómom spolu s implikáciou imunitného systému v celkovom vzťahu. Keďže črevný mikrobióm hrá takú významnú úlohu v imunitnom systéme, záverom je možné konštatovať, že je potrebné podrobne preštudovať infekciu spôsobenú SARS-CoV-2 so zreteľom na funkciu črevných a pľúcnych komenzálnych mikroorganizmov.
Autor: Ing. Mária Bláhová, Ústav biotechnológie, fakulta chemickej a potravinárskej technológie, STU v Bratislave
Literatúra:
1. Yeoh, Y. K. et al. Gut microbiota composition reflects disease severity and dysfunctional immune responses in patients with COVID-19. Gut 70, 698–706 (2021).
2. Rajput, S. et al. COVID-19 and Gut Microbiota: A Potential Connection. Indian J. Clin. Biochem. 36, 266–277 (2021).
3. Dhar, D. & Mohanty, A. Gut microbiota and Covid-19- possible link and impications. Elsevier (2020).
4. Burchill, E. et al. The Unique Impact of COVID-19 on Human Gut Microbiome Research. Front. Med. 8, 1–8 (2021).
5. Kim, H. S. Do an altered gut microbiota and an associated leaky gut affect COVID-19 severity? MBio 12, 1–9 (2021).
6. Chhibber-Goel, J., Gopinathan, S. & Sharma, A. Interplay between severities of COVID-19 and the gut microbiome: implications of bacterial co-infections? Gut Pathog. 13, 1–6 (2021).
7. Thomas Perlot, J. M. P. ACE2 - From the renine-angiotensin system to gut microbiota and malnutrition. (2013).
8. Gu, S. et al. Alterations of the Gut Microbiota in Patients With Coronavirus Disease 2019 or H1N1 Influenza. doi:10.1093/cid/ciaa709.
9. Lu, H. et al. Six-month follow-up of gut microbiota richness in patients with COVID-19. 0, 1–3 (2021).
10. Gill, H. S., Rutherfurd, K. J., Cross, M. L. & Gopal, P. K. Enhancement of immunity in the elderly by dietary supplementation with the probiotic Bifidobactedum lactis HN019. Am. J. Clin. Nutr. 74, 833–839 (2001).
11. Bingula, R. et al. Desired Turbulence? Gut-Lung Axis, Immunity, and Lung Cancer. 2017, (2017).
12. Fagundes, C. T. et al. Transient TLR Activation Restores Inflammatory Response and Ability To Control Pulmonary Bacterial Infection in Germfree Mice. J. Immunol. 188, 1411–1420 (2012).
